Bron: Science Daily | Methode: Herschreven
Origineel: “A hidden loop is powering deadly pancreatic cancer”
Pancreatic cancer is notoriously hard to treat, often resisting therapies that target its most common mutations. Researchers have now uncovered a hidden three-part loop that fuels tumor growth, involving the cancer drivers SRSF1, AURKA, and MYC. By targeting just one…
Wetenschappers van het Cold Spring Harbor Laboratory hebben een belangrijke doorbraak geboekt in de strijd tegen pancreaskanker, een van de dodelijkste vormen van kanker. Het onderzoeksteam ontdekte een verborgen driedelig moleculair systeem dat tumorgroei aanstuurt en ontwikkelde een innovatieve behandelingsmethode die het volledige kankercircuit kan uitschakelen door slechts één onderdeel aan te pakken.
De uitdaging van pancreaskanker
Pancreaskanker, specifiek pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), is zowel de meest voorkomende als de dodelijkste vorm van alvleesklierkanker. De ziekte staat bekend om zijn resistentie tegen behandelingen, zelfs tegen therapieën die gericht zijn op de meest voorkomende mutaties. Momenteel focussen de meeste behandelstrategieën op het blokkeren van het KRAS-gen, dat vaak gemuteerd is bij deze kankersoort.
Hoewel deze aanpak in sommige gevallen werkt, slagen veel PDAC-tumoren er uiteindelijk in om aan deze therapieën te ontsnappen. Onderzoekers geloven dat gecombineerde behandelingen die verschillende moleculaire doelwitten aanpakken, artsen in de toekomst kunnen helpen om deze resistentie te overwinnen.
Ontdekking van het driedelige kankercircuit
In 2023 identificeerden onderzoekers in het laboratorium van Professor Adrian Krainer al het eiwit SRSF1 als een vroege trigger voor de vorming van PDAC-tumoren. Door een diepere analyse van die studiegegevens ontdekte een nieuw team onder leiding van voormalig CSHL-doctoraatsstudent Alexander Kral dat SRSF1 niet alleen werkt, maar deel uitmaakt van een complex driedelig moleculair systeem.
“Onze theorie was dat sommige van de veranderingen veroorzaakt door verhoogde niveaus van SRSF1 een rol speelden in de versnelde tumorgroei die we zagen”
Het team richtte zich op een molecuul genaamd Aurora kinase A (AURKA), dat volgens hen een belangrijke drijfveer kon zijn. Hun onderzoek toonde aan dat dit deel uitmaakt van een complex regulatoir circuit dat niet alleen AURKA en SRSF1 omvat, maar ook een ander belangrijk oncogen genaamd MYC.
Hoe het zelfversterkende circuit werkt
Binnen dit systeem controleert SRSF1 het AURKA-eiwit door te veranderen hoe de genetische instructies worden verwerkt via een mechanisme dat alternatieve splicing wordt genoemd. Dit leidt tot hogere niveaus van AURKA, wat vervolgens helpt om het MYC-eiwit te stabiliseren en te beschermen. MYC stimuleert op zijn beurt de productie van SRSF1, waardoor het hele proces opnieuw in gang wordt gezet en de kankerbevorderende lus kan blijven bestaan.
Professor Krainer legt uit dat stukjes van dit circuit al eerder bekend waren, maar dat ze nu pas het volledige plaatje hebben. Zodra ze ontdekten dat alternatieve splicing van AURKA betrokken was, konden ze manieren gaan zoeken om dit te verstoren.
Doorbraak in behandeling: één doelwit, drie resultaten
Om dit proces te verstoren, ontwikkelde het team een antisense oligonucleotide (ASO) die ontworpen is om te veranderen hoe AURKA wordt gesplitst. ASO’s zijn korte synthetische moleculen waar het Krainer-laboratorium uitgebreide ervaring mee heeft. De groep ontwikkelde eerder Spinraza, de eerste door de FDA goedgekeurde behandeling voor spinale musculaire atrofie.
Hoewel de onderzoekers verwachtten dat de nieuwe ASO alleen AURKA-splicing zou blokkeren, was het effect in pancreaskankercellen veel dramatischer. De behandeling zorgde ervoor dat het hele kankerstimulerende circuit instortte. Tumorcellen verloren hun levensvatbaarheid en activeerden apoptose, een vorm van geprogrammeerde celdood.
“Het is alsof je drie vliegen in één klap slaat. SRSF1, AURKA en MYC zijn allemaal oncogenen die bijdragen aan PDAC-progressie. Door alleen AURKA-splicing aan te pakken met onze ASO, zien we ook het verlies van deze andere twee moleculen”
Toekomstperspectieven
Het Krainer-laboratorium blijft de ASO verbeteren, hoewel een mogelijk gebruik bij patiënten nog ver in de toekomst ligt. Krainer benadrukt dat grote medische doorbraken vaak beginnen met dit soort fundamenteel onderzoek. Spinraza volgde een soortgelijk pad voordat het duizenden levens kon redden.
- De behandeling toont aan dat het mogelijk is om meerdere kankerdrijvers tegelijk uit te schakelen
- Het onderzoek biedt nieuwe hoop voor slimmere, effectievere behandelingen
- De resultaten zouden kunnen bijdragen aan het overwinnen van therapieresistentie
Wat betekent dit?
Deze ontdekking markeert een belangrijke stap voorwaarts in het begrip van hoe pancreaskanker werkt en hoe we het kunnen bestrijden. Door het identificeren van dit zelfversterkende circuit en het ontwikkelen van een methode om het volledig te verstoren, openen de onderzoekers nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van een van de moeilijkst te behandelen vormen van kanker.
Met verdere verfijning zou dit werk ooit kunnen bijdragen aan een nieuwe en effectieve behandeling voor pancreaskanker, wat nieuwe hoop biedt aan patiënten en hun families die geconfronteerd worden met deze verwoestende ziekte.