Bron: Science Daily | Methode: Herschreven
Origineel: “New discovery offers real hope for rare genetic disease”
Scientists discovered that certain gene changes allow cells to function even when frataxin, the protein lost in Friedreich’s ataxia, is missing. Experiments in worms, human cells, and mice revealed that lowering a gene called FDX2 helps restore vital energy processes.…
Wetenschappers van Mass General Brigham en het Broad Institute hebben een veelbelovende ontdekking gedaan die nieuwe hoop biedt voor patiënten met Friedreich’s ataxie, een zeldzame maar zeer ernstige erfelijke aandoening. Hun onderzoek, gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature, toont aan dat het verlagen van een specifiek gen cellen kan helpen om de schade van deze dodelijke ziekte te overwinnen.
**Een verwoestende ziekte zonder behandeling**
Friedreich’s ataxie (FA) is een ongewone maar zeer ernstige erfelijke aandoening die het leven van patiënten drastisch beïnvloedt. De symptomen verschijnen meestal in de kindertijd of vroege adolescentie, vaak tussen de leeftijd van 5 en 15 jaar. Tragisch genoeg leven veel getroffen individuen slechts tot in hun jaren 30 of 40.
Momenteel bestaat er geen breed goedgekeurde therapie die de ziekte zelf vertraagt of wijzigt, en beschikbare behandelingen werken niet voor iedereen. Deze nieuwe ontdekking kan echter een doorbraak betekenen in de zoektocht naar effectieve behandelingsmogelijkheden.
**De oorzaak van de ziekte**
De ziekte wordt veroorzaakt door het verlies van frataxine, een mitochondriaal eiwit dat nodig is voor de productie van ijzer-zwavel clusters. Deze clusters zijn essentieel voor cellen om vitale energiegerelateerde taken uit te voeren. Zonder voldoende frataxine kunnen cellen niet goed functioneren, wat leidt tot de verwoestende symptomen van de ziekte.
**Innovatieve onderzoeksmethode**
Het onderzoeksteam, onder leiding van Joshua Meisel en Vamsi Mootha, koos voor een creatieve benadering. Eerder werk van het Mootha-lab had al aangetoond dat het blootstellen van menselijke cellen, wormen en muizen aan lage zuurstofniveaus (hypoxie) de effecten van ontbrekende frataxine gedeeltelijk kan compenseren.
“In plaats van hypoxie als therapie na te streven om de ziekte te vertragen of uit te stellen, gebruikten we het simpelweg als een truc. We gebruikten het als laboratoriumhulpmiddel om genetische onderdrukkers te ontdekken,” verklaart hoofdauteur Joshua Meisel, voormalig postdoctoraal onderzoeker aan Massachusetts General Hospital en nu assistent-professor aan Brandeis University.
**Doorbraak met rondwormen**
Het team, dat ook Nobelprijswinnaar Gary Ruvkun omvatte, bestudeerde een kleine rondwormsoort genaamd C. elegans. Ze ontwikkelden wormen die het frataxine-eiwit volledig misten en hielden hen in leven door ze te kweken in zuurstofarm milieu.
Door genetische veranderingen één voor één te testen, zochten de onderzoekers naar zeldzame wormen die konden overleven zelfs wanneer de zuurstofniveaus werden verhoogd – normaal gesproken een dodelijke omstandigheid voor wormen zonder frataxine.
Door de genomen van de overlevende wormen te sequencen, ontdekten de onderzoekers mutaties in twee mitochondriale genen: FDX2 en NFS1. Deze bevindingen werden vervolgens geverifieerd door geavanceerde genetische manipulatie, biochemische experimenten en vervolgstudies in muis- en menselijke cellen.
**Een delicate balans**
De resultaten toonden aan dat bepaalde mutaties in FDX2 en NFS1 cellen in staat stellen om de afwezigheid van frataxine te omzeilen door hun vermogen om ijzer-zwavel clusters te maken te herstellen. Het team ontdekte ook dat overtollige niveaus van FDX2 dit proces verstoren, terwijl het verminderen van FDX2 de clusterproductie helpt herstellen en de celgezondheid verbetert.
“De balans tussen frataxine en FDX2 is cruciaal,” aldus senior-auteur Vamsi Mootha van de afdeling Moleculaire Biologie en het Centrum voor Genoomgeneeskunde aan MGH. “Wanneer je wordt geboren met te weinig frataxine, helpt het om FDX2 een beetje te verlagen. Het is dus een delicate balanceeract om de juiste biochemische homeostase te waarborgen.”
**Therapeutisch potentieel**
Het verlagen van FDX2-niveaus in een muismodel van FA leidde tot betekenisvolle verbeteringen in neurologische symptomen. Dit suggereert dat deze aanpak de basis zou kunnen vormen voor een toekomstige therapie.
“De reden waarom dit opwindend is, is omdat de onderdrukker die we hebben geïdentificeerd, FDX2, nu een eiwit is dat kan worden beoogd met meer conventionele medicijnen,” voegt Meisel toe.
**Voorzichtige vooruitzichten**
Hoewel deze ontdekkingen bemoedigend zijn, waarschuwen de onderzoekers dat de ideale balans tussen frataxine en FDX2 waarschijnlijk verschilt tussen verschillende weefsels en omstandigheden. Aanvullend onderzoek zal nodig zijn om te begrijpen hoe deze balans bij mensen wordt gecontroleerd.
Toekomstige preklinische studies zullen ook nodig zijn om te bepalen of het modificeren van FDX2-niveaus zowel veilig als effectief is, voordat eventuele proeven bij mensen kunnen worden overwogen.
**Conclusie en vooruitblik**
Deze doorbraak biedt concrete hoop voor patiënten met Friedreich’s ataxie en hun families. Door het identificeren van FDX2 als een potentieel therapeutisch doelwit, hebben de onderzoekers een nieuwe, meer gerichte behandelingsstrategie blootgelegd. Hoewel er nog veel onderzoek nodig is voordat deze ontdekking kan worden omgezet in een werkzame behandeling, markeert het een belangrijke stap voorwaarts in de strijd tegen deze verwoestende ziekte.