Bron: Science Daily | Methode: Herschreven
Origineel: “Single enzyme mutation reveals a hidden trigger in dementia”
Researchers discovered that a tiny structural feature of the enzyme GPX4 helps keep neurons safe. A rare mutation removes this protection, allowing harmful molecules to damage cell membranes and trigger early dementia. Mouse and cell studies showed changes resembling Alzheimer’s.…
Een internationaal team van onderzoekers heeft een belangrijke doorbraak geboekt in het begrijpen van dementie. Hun bevindingen, gepubliceerd in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Cell, onthullen hoe een minuscule verandering in een enkel enzym kan leiden tot vroege dementie bij kinderen en mogelijk ook bijdraagt aan meer voorkomende vormen van hersenverval.
**Een verhaal dat begon met drie kinderen**
Het onderzoek begon met drie kinderen in de Verenigde Staten die lijden aan een extreem zeldzame vorm van vroege dementie. Alle drie hadden dezelfde genetische verandering in het GPX4-gen, bekend als de R152H-mutatie. Deze ontdekking zette professor Marcus Conrad van het Helmholtz Munich instituut en zijn team op het spoor van een tot nu toe onbekend mechanisme achter neurologische degeneratie.
“Het heeft ons bijna 14 jaar gekost om een tot dan toe onherkend klein structureel element van een enkel enzym te koppelen aan een ernstige menselijke ziekte”, verklaart Conrad, die ook verbonden is aan de Technische Universiteit München.
**Het GPX4-enzym als beschermer van hersencellen**
Het GPX4-enzym, voluit glutathion peroxidase 4, speelt een cruciale rol in het beschermen van neuronen tegen een specifiek type celdood genaamd ferroptose. Wanneer dit enzym correct functioneert, positioneert het een korte eiwitlus – door de onderzoekers beschreven als een “vin” – aan de binnenkant van het neuronale celmembraan.
Conrad gebruikt een beeldende vergelijking: “GPX4 is een beetje zoals een surfplank. Met zijn vin ondergedompeld in het celmembraan, glijdt het langs het binnenoppervlak en neutraliseert snel lipideperoxiden terwijl het beweegt.” Deze lipideperoxiden zijn schadelijke moleculen die anders het membraan zouden beschadigen.
**Wanneer de bescherming faalt**
Bij kinderen met de R152H-mutatie wordt deze vinachtige lus echter vervorm. Het veranderde enzym kan zich niet langer correct in het membraan invoegen, waardoor lipideperoxiden vrij spel krijgen. Het resultaat is dramatisch: het membraan wordt kwetsbaar, ferroptose wordt geactiveerd, de cel barst open en neuronen gaan verloren.
Om de effecten van deze mutatie te bestuderen, gebruikten de wetenschappers cellen van een aangetast kind. Deze werden teruggebracht tot een stamcelachtige toestand en vervolgens gebruikt om corticale neuronen en driedimensionale hersenachtige structuren, zogenaamde organoïden, te kweken.
**Bewijsvoering via muismodellen**
Voor verder onderzoek introduceerde het team de R152H-variant in een muismodel, waarbij ze het GPX4-enzym in specifieke typen zenuwcellen konden modificeren. De resultaten waren opvallend: de muizen ontwikkelden geleidelijk aan uitgesproken motorische problemen, ervoeren significant neuronenverlies in de hersenschors en kleine hersenen, en vertoonden sterke neuro-inflammatoire reacties.
Deze bevindingen kwamen nauw overeen met wat was waargenomen bij de aangetaste kinderen en leken op patronen die worden gezien bij neurodegeneratieve aandoeningen.
**Verbanden met de ziekte van Alzheimer**
Bijzonder interessant was de ontdekking dat de eiwitveranderingen in het experimentele model sterk leken op die welke gedocumenteerd zijn bij de ziekte van Alzheimer. Veel eiwitten die toenemen of afnemen bij Alzheimerpatiënten vertoonden dezelfde verstoringen bij muizen zonder functioneel GPX4.
“Onze gegevens wijzen erop dat ferroptose een drijvende kracht kan zijn achter neuronale dood – niet alleen een bijwerking”, verklaart dr. Svenja Lorenz, een van de hoofdauteurs. “Tot nu toe heeft dementieonderzoek zich vaak gericht op eiwitafzettingen in de hersenen, de zogenaamde amyloïde ß-plaques. Wij leggen nu meer nadruk op de schade aan celmembranen die deze degeneratie überhaupt in gang zet.”
**Eerste hoopvolle resultaten**
Vroege tests tonen aan dat het blokkeren van ferroptose de celdood veroorzaakt door verlies van GPX4 kan vertragen, zowel in celkweken als in het muismodel. Dr. Tobias Seibt, nefroloog aan het LMU Universiteitsziekenhuis München en mede-eerste auteur, benadrukt echter: “Dit is een belangrijk bewijs van concept, maar het is nog geen therapie.”
Dr. Adam Wahida, eveneens eerste auteur, voegt toe: “Op lange termijn kunnen we ons genetische of moleculaire strategieën voorstellen om dit beschermende systeem te stabiliseren. Voorlopig blijft ons werk echter duidelijk in het domein van fundamenteel onderzoek.”
**Internationale samenwerking draagt vruchten af**
Het project weerspiegelt een wetenschappelijke samenwerking die zich over vele jaren heeft ontwikkeld, met bijdragen van tientallen onderzoekers van instituten wereldwijd. De interdisciplinaire aanpak combineerde genetica, structurele biologie, stamcelonderzoek en neurowetenschappen.
**Nieuwe perspectieven voor dementieonderzoek**
Deze doorbraak opent nieuwe wegen voor het begrijpen en mogelijk behandelen van dementie. Door te focussen op de fundamentele mechanismen van celmembraanbeschadiging in plaats van alleen op eiwitafzettingen, krijgen onderzoekers een breder perspectief op neurodegeneratieve ziekten.
Het onderzoek toont aan dat ferroptotische stress mogelijk niet alleen betrokken is bij deze zeldzame kinderziekte, maar ook bij meer voorkomende dementiëgerelateerde aandoeningen. Deze inzichten kunnen op termijn leiden tot nieuwe therapeutische strategieën die zich richten op het beschermen van neuronale membranen in plaats van alleen het aanpakken van bekende ziektemarkers zoals amyloïde plaques.